Nicolas Chartrel

PPR 2019

Les immunoglobulines dirigées contre le peptide 26RFa sont-elles impliquées dans le développement de l’obésité associée au diabète de type 2 ?

Projet de recherche

  • Auteur : Nicolas Chartrel
  • Centre de recherche : INSERM U1239 Université de Rouen
  • Thèmes : Obésité et Diabète de type 2

Présentation, objectifs et résultats attendus

projet

Présentation

Le 26RFa est un peptide produit par l’hypothalamus et le tractus gastro-intestinal et qui intervient dans le contrôle de l’homéostasie énergétique et glucidique. Chez les individus obèses et diabétiques, le 26RFa perd ses effets régulateurs sur l’homéostasie glucidique et l’origine de cette résistance au 26RFa est inconnue. Il a été récemment établi que les immunoglobulines (IgG) plasmatiques reconnaissant les peptides contrôlant l’homéostasie énergétique jouaient un rôle essentiel dans leur signalisation en protégeant les peptides de la dégradation et/ou en modulant leur affinité de liaison vis-à-vis de leurs récepteurs. Au regard de ces observations, l’objectif du présent projet est de rechercher la présence d’IgG plasmatiques réactives au 26RFa et de déterminer si elles sont impliquées dans la perte d’activité du 26RFa au cours de l’obésité associée au diabète de type 2.

Démarche

Nous rechercherons la présence d’IgG réactives au 26RFa et déterminerons leur taux et leur affinité vis-à-vis du 26RFa dans des échantillons de plasma de souris nourries avec un régime standard et de souris nourries avec un régime riche en graisse et riche en sucre (HFHS), et chez des patients obèses/diabétiques prélevés un mois avant une chirurgie bariatrique, et 1 et 6 mois après l’opération et qui seront comparés à des volontaires sains. En parallèle, nous doserons, sur les mêmes échantillons de plasma (souris et homme), l’immunoréactivité de type 26RFa afin de déterminer si les taux circulants de 26RFa ou de molécules apparentées au 26RFa sont altérés au cours de l’obésité associée au diabète de type 2. Nous évaluerons, sur des cellules CHO-Gα16 surexprimant le récepteur du 26RFa (le GPR103), les effets des IgG des patients obèses/diabétiques et des volontaires sains sur l’activation de ces cellules, induite par le 26RFa. Enfin, nous déterminerons si la production d’auto-anticorps 26RFa est due au 26RFa endogène ou à des protéines mimétiques du 26RFa présentes dans le microbiote en recherchant la présence d’IgG réactives au 26RFa chez des souris invalidées du gène du 26RFa qui seront soumises soit à un régime standard, soit à un régime HFHS.

Objectifs

Au regard de ces données de la littérature, l’objectif du présent projet est de rechercher la présence d’IgG réactives au 26RFa et de déterminer si elles sont impliquées dans la perte d’activité du 26RFa et participent au développement de l’insulino-résistance au cours de l’obésité associée au diabète de type 2.

Résultats

Le couple 26RFa/GPR103 constitue un système peptidergique qui joue un rôle important dans la régulation de l’homéostasie glucidique. Le 26RFa perd son activité incrétine et insulino-sensibilisatrice chez les individus obèses/diabétiques. L’origine de cette résistance au 26RFa dans ces conditions physiopathologiques est inconnue. Le présent projet qui vise à déterminer si la production et l’affinité d’IgG réactives au 26RFa sont impliquées dans la résistance au 26RFa observée au cours de l’obésité associée au DT2.

Perspectives

Si notre hypothèse se confirme, la suite de ce programme à moyen terme, sera d’identifier les protéines bactériennes mimétiques du 26RFa présentes dans le microbiote et responsables de la modification de la production d’auto-anticorps anti-26RFa chez les patients obèses/diabétiques, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le traitement de l’obésité et du diabète en modifiant la composition du microbiote.