Anne Lorsignol

PPR 2005

Étude des mécanismes cellulaires impliqués dans la détection cérébrale des variations de la glycémie et de leur altération lors d’un régime riche en carbohydrates

Projet de recherche

  • Auteur : Anne Lorsignol
  • Centre de recherche : Laboratoire d’accueil : UMR 5018 CNRS / UPS Laboratoire de Neurobiologie, plasticité tissulaire et métabolisme énergétique. Université de TOULOUSE III (Responsable du laboratoire : Luc PENICAUD)
  • Thème : Métabolisme

Présentation, objectifs et résultats attendus

projet

Présentation

L’homéostasie glucidique, altérée dans les pathologies nutritionnelles (obésité, diabète de type 2, …) est contrôlée par une boucle de régulation périphérie-structures cérébrales (hypothalamus notamment). Le glucose, au-delà de son rôle énergétique, agit comme une molécule informative, modulant l’activité des neurones. Il a été montré l’existence, au niveau du noyau arqué (ARC), de 4 sous-populations de neurones dont l’activité est modifiée selon la concentration extracellulaire de glucose [Glc]e : GE, GI, HGE, et HGI selon le type de réponse, excitation ou inhibition, et le niveau de [Glc]e déclenchant une réponse. La [Glc]e témoigne, elle-même, des fluctuations de la glycémie. Le neurotransmetteur de ces cellules nerveuses n’est pas connu, de même que le rôle, à leur niveau, du signal insuline.

Objectifs

2 objectifs :
Mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires de la sensibilité au glucose au niveau de l’hypothalamus en condition physiologique Étudier la conséquence d’un régime riche en carbohydrates sur la mise en place de possibles modifications de ces mécanismes.

Étapes

Détermination de l’identité des neurones SG. L’ARC comprend 2 populations neuronales antagonistes: à Neuropeptide Y (NPY) et à Proopiomélanocortine (POMC). Les neurones SG appartiennent-ils à ces 2 populations ? Etudier l’intégration du paramètre insuline par les neurones SG, la présence du récepteur à cette hormone ayant été montrée dans les neurones SG: évaluation des proportions de neurones SG et / ou sensibles à l’insuline par fluorimétrie calcique ; détermination des éventuelles modifications des réponses au glucose par l’insuline. Etudier, chez des souris soumises à un régime riche en carbohydrates, les proportions respectives des 4 types de neurones et valider si les seuils de concentration en glucose extracellulaire et / ou si l’amplitude des réponses de ces cellules sont modifiées.

Bilan

Dans le cadre de l’identification des 4 sous-populations neuronales et de leur mécanisme d’action, il a été trouvé que l’activation des neurones GI après diminution de la [Glc]e impliquait un canal chlore. La nature NPY (Neuropeptide Y) des neurones GI a été validée et il a été montré que les neurones GE, HGI et HGE, n’étaient pas des neurones POMC (Proopiomélanocortine). Concernant l’intégration du paramètre insuline par les neurones sensibles au glucose (SG), les expériences préalables d’immunohistochimie ont mis en évidence dans l’ARC, une localisation quasi-exclusivement neuronale des récepteurs à l’insuline et ont confirmé qu’une partie des neurones exprimant ce récepteur, étaient des neurones POMC. Enfin pour ce qui concerne l’impact d’un régime riche en carbohydrates sur la mise en place de modifications de la sensibilité au glucose dans l’ARC, il est apparu que les souris, dès 4 jours de ce régime, développent une hyperphagie, résultat que l’on retrouve après 8 jours de régime. Il ne semble pas, en 1ère approche, y avoir de résistance à l’insuline observable après 4 jours de régime riche en carbohydrates.

Perspectives

Le développement croissant des pathologies dites « nutritionnelles » en fait une priorité mondiale en matière de Santé Publique. Par conséquent il apparaît primordial d’approfondir la compréhension des mécanismes de sensibilité des neurones au glucose en condition physiologique afin de comprendre leur altération en condition physiopathologique.

Publications

Publication en révision :
Fioramonti et al. Characterization of glucosensing neuron subpopulations in the arcuate nucleus : integration in NPY and POMC networks ? Diabetes. 2006.
Communication orale :
35ème Congrès de la Société de Neurosciences Américaine, Washington, Novembre 2005 (Slide session 812, presentation 812.6)
Fioramenti X , Contie S, Song E, Routh VH, Lorsignol A, Penicaud L .
Characterisation of glucose sensing neuron subpopulatios in the arcuate nucleus: integration in neuropeptide Y and pro-opio-melanocortin networks ?
Diabetes 2007;56 (5): 1219-27