Agrégation intra-familiale du retard de croissance intra-utérin : relations avec le profil métabolique à l’âge adulte et recherche de déterminants génétiques

Projet de recherche

Auteur : Delphine Jaquet
Centre de recherche : Laboratoire d’accueil : INSERM U457-Pancréas exocrine et diabète de l’enfant. Hôpital Robert Debré-PARIS XIX (Responsable du laboratoire : Pr. Paul CZERNICHOW)
Thème : Diabète de type 2

Présentation, objectifs et résultats attendus

Présentation

Il est établi que la malnutrition intra-utérine au sens large, dont témoigne un retard de croissance intra-utérin (RCIU), expose au développement ultérieur d’une insulinorésistance voire d’un diabète de type 2. L’insulinorésistance est connue chez l’homme pour son caractère multifactoriel d’origine génétique et environnementale et plusieurs travaux suggèrent l’existence d’une contribution génétique au RCIU.

Objectifs

Validation de l’hypothèse selon laquelle il existerait une contribution génétique à l’altération de la croissance foetale et au développement d’une insulinorésistance.

Étapes

Comparaison du profil métabolique et du génotype de sujets nés avec un RCIU (familial ou non) avec un groupe témoin. Travail réalisé au moyen d’une étude d’association, d’une part entre les données de naissance et le profil métabolique, et d’autre part entre les gènes candidats de la croissance foetale et de l’insulinorésistance

Bilan

Analyse génotypique :
Influence des gènes du tissu adipeux sur l’insulinorésistance associée au RCIU : confirmation des résultats obtenus pour le polymorphisme de PPARγ et effet modeste des polymorphismes du gène de l’adiponectine Influence des gènes de la croissance foetale sur l’insulinorésistance associée au RCIU : pas d’effet des variants génétiques des facteurs de croissance foetale (IGF-i et II, insuline) Influence des gènes des molécules d’adhésion dans le profil métabolique et cardiovasculaire associé au RCIU : détermination de différents gènes candidats avec génotypage en cours.Analyse familiale :
Détermination phénotypique de différents types de familles ayant en commun une récurrence de RCIU (RCIU+ éléments du Sd métabolique, RCIU+ pathologies vasculaires placentaires, RCIU+ petite taille adulte). Des analyses génétiques de ces familles sont prévues. Une collection de plus de 650 familles nucléaires a été constituée.

Perspectives

Les études d’association appliquées à une cohorte pourtant très précisément définie ne révèlent pas de contribution majeure de gènes candidats au petit poids de naissance ou aux complications métaboliques associées. Ces résultats difficiles nous ont poussé à choisir une autre stratégie génétique : sélection des gènes candidats par clonage positionnel et non par pertinence physiologique. Cette approche vient d’être reconnue par un contrat ANR, ce qui relance le travail pour au moins trois ans.

Publications

Jaquet D, Trégouët DA, Godefroy T, Nicaud V, Chevenne D, Tiret L, Czernichow P, Lévy-Marchal C. Combined effects of genetic and environmental factors on the insulin-resistance associated with reduced fetal growth. Diabetes 2002; 51: 3472-3478
Jaquet D, Deghmoun S, Chevenne D, Collin D, Czernichow P, Lévy-Marchal C.. Dynamic change in adiposity from foetal to post-natal life is involved in the metabolic syndrome associated with reduced foetal growth. Diabetologia 2005; 48: 849-855
Vu-Hong TA, Durand E, Deghmoun S, Boutin P, Meyre D, Chevenne D, Czernichow P, Froguel P, Lévy-Marchal C. The INS VNTR locus does not associate with Smallness for Gestational Age (SGA), but interacts with SGA to increase insulin resistance in young adults. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2006; 91: 2437-244