Benoit Viollet

Présentation, objectifs et résultats attendus

Présentation

L’AMPKinase (AMPK) a été récemment proposée comme « senseur » métabolique capable d’adapter les besoins énergétiques cellulaires en réponse aux modifications de l’environnement nutritionnel. Différents arguments établissent l’intérêt potentiel de l’activation de cette enzyme dans une approche thérapeutique du diabète de type 2, du fait du rôle central qu’elle semble jouer dans le contrôle du métabolisme glucidique et en particulier de la production hépatique de glucose. La plupart des cibles d’action de l’AMPK demeurent cependant encore inconnues, de même que les conséquences physiopathologiques de son activation chronique.

Objectifs

Étude du rôle de l’AMPKinase (AMPK) dans le contrôle de la production hépatique de glucose en utilisant des modèles animaux montrant soit une absence d’activité AMPK hépatique, soit, à l’inverse, une augmentation de son activité spécifiquement dans le foie. De plus, nous avons étudié le rôle de l’AMPK dans le mode d’action de l’AICAR et de l’antidiabétique metformine (Glucophage), deux agents pharmacologiques connus pour leurs effets inhibiteurs de la production hépatique de glucose.

Étapes

Exploration métabolique de souris déficientes, spécifiquement dans le foie, pour l’isoforme 2 de l’AMPK Étude des conséquences fonctionnelles d’une activation de l’AMPK hépatique chez la souris Validation du potentiel thérapeutique d’une activation de l’AMPK hépatique sur différents modèles murin de diabète Étude des effets AMPK-indépendants de l’AICAR et de la metformine.

Bilan

Les souris délétées pour l’isoforme α2 de l’AMPK hépatique, montrent une hyperglycémie modérée à jeun associée à une augmentation significative de l’insulinémie et une intolérance au glucose combinée à une déficience relative en insulinosécrétion. On observe chez ces animaux une production hépatique de glucose basale doublée par rapport à celle des contrôles. L’inhibition de la production hépatique de glucose chez ces souris, au cours du clamp hyperinsulinémique, est en revanche efficace montrant que la sensibilité à l’insuline n’est pas altérée chez ces animaux. A l’inverse du modèle de déficience en activité AMPK hépatique, l’activation strictement hépatique de l’AMPK s’avère suffisante pour déclencher une réduction de la glycémie en association avec une inhibition de l’expression des gènes de la gluconéogénèse. L’activation hépatique de l’AMPK induite expérimentalement chez des souris diabétiques (diabète de type 1 et type 2), permet de normaliser l’hyperglycémie et réduit l’expression de gènes de la gluconéogénèse perturbée chez ces animaux. Ainsi, la modification de l’activité enzymatique de l’AMPK hépatique pourrait avoir des effets bénéfiques sur le contrôle de l’hyperglycémie chez les patients diabétiques. L’AICAR et la metformine (inhibiteurs pharmacologiques de la production hépatique de glucose) altèrent les niveaux énergétiques cellulaires en provoquant une diminution de la concentration intracellulaire en ATP. L’AICAR et la metformine inhibe la phosphorylation du glucose entraînant une inhibition du flux glycolytique de manière indépendante d’une activation de l’AMPK. Ainsi, l’utilisation d’AICAR et de la metformine pour mesurer les effets d’une activation de l’AMPK est à prendre avec précaution.

Perspectives

Travaux ayant permis d’établir le potentiel d’utilisation de l’AMPK hépatique comme cible thérapeutique dans le traitement du diabète de type 2, en contrôlant la production hépatique de glucose. Toutefois un telle démarche nécessitera d’utiliser des activateurs pécifiques de l’AMPK, car certains activateurs pharmacologiques de cette enzyme pourraient avoir des effets indésirables indépendamment de son activation.

Publications

Foretz M, Ancellin N, Andreelli F, et al. Short-term overexpression of a constitutively active form of AMPactivated protein kinase in the liver leads to mild hypoglycemia and fatty liver. Diabetes. 2005; 54: 1331-1339.
Andreelli F, Foretz F, Knauf C, et al. Liver AMPKa2 catalytic subunit is a key target for the control of hepatic glucose production by adiponectin and leptin but not insulin. Endocrinology. 2006; 147(5): 2432-2441.
Guigas B, Bertrand L, Taleux N, et al. 5-Aminoimidazole-4-Carboxamide-1-D-Ribofuranoside and metformin inhibit hepatic glucose phosphorylation by an AMP-activated protein kinase-independant effect on glucokinase translocation. Diabetes. 2006; 55(4): 865-874.
Revues :
Foretz M, Taleux N, Guigas B, et al. Regulation of energy metabolism by AMPK : a novel therapeutic approach for the treatment of metabolic and cardiovascular diseases. Med Sci. (Paris) 2006; 22(4): 381-388.
Viollet B, Foretz M, Guigas B, et al. Activation of AMP-activated protein kinase in the liver: a new strategy for the management of metabolic hepatic disorders. J Physiol. 2006; 574(Pt1): 41-53.
Communications orales :
Foretz, N. Ancellin, F. Andreelli, et al. « L’activation à court terme de la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK) spécifiquement dans le foie conduit à une hypoglycémie modérée et à l’accumulation de triglycérides dans le foie ». Congrès de l’ALFEDIAM, Lyon, mars 2005. Foretz, N. Ancellin, F. Andreelli, et al. « Short term overexpression of a constitutively active form of AMPactivated protein kinase in the liver leads to mild hypoglycemia and fatty liver.” 65th Annual Scientific Sessions of American Diabetes Association, San Diego, USA, juin 2005.