Gilles Mithieux

Présentation, objectifs et résultats attendus

Présentation

Le cerveau, notamment l’hypothalamus, joue un rôle majeur dans la régulation du comportement alimentaire pour l’adapter aux conditions environnementales. Cette régulation hypothalamique empreinte les voies du système mélanocortinergique. Le glucose du sang portal est connu comme un signal anorexigène puissant. Il a été établi que la libération de glucose portal (conséquence de l’induction de la néoglucogenèse intestinale), et sa détection par le système nerveux de la veine porte (« Signal Glucose Portal »), constitue le mécanisme par lequel les protéines alimentaires entraînent la satiété.

Objectifs

Caractériser les voies nerveuses du « Signal Glucose Portal », depuis les cellules détectrices portales jusqu’à l’hypothalamus. Caractériser les mécanismes centraux initiés par ce signal (étude du rôle du système mélanocortinergique, recherche de nouveaux gènes cibles).

Étapes

Identification des mécanismes de détection du glucose et de transmission du signal : utilisation de marqueurs neuronaux et astrocytaires, de traceurs rétrogrades et antérogrades se propageant le long des voies nerveuses, et d’un double marquage par anticorps dirigés contre le transporteur GLUT2 et le récepteur GLP-1, protéines fondamentales dans le « Signal Glucose Portal ». Identification des mécanismes hypothalamiques : détection immunocytochimique des effecteurs clé, double marquage des gènes impliqués, microdissection laser des noyaux hypothalamiques isolés aux fins de caractériser quantitativement l’expression des gènes au niveau de l’ARNm et de la protéine, analyse transcriptomique à haut débit.

Bilan

Définition des mécanismes de transmission et des cibles hypothalamiques impliqués dans l’effet du «Signal Glucose Portal», inconnus à l’heure actuelle. Identification, par analyse « haut débit », de nouvelles cibles protéiques impliquées dans les sensations de faim / satiété, voire de nouvelles voies métaboliques, documentant et étendant l’intérêt des données sur le système mélanocortinergique.

Perspectives

Travail visant à documenter un nouveau concept de contrôle par les nutriments des sensations de faim et de satiété, impliquant le métabolisme intestinal et le « Signal Glucose Portal », comme effecteurs mécanistiques essentiels. Ce projet devrait apporter de nouvelles connaissances essentielles sur la régulation de l’homéostasie glucidique et énergétique de l’organisme, avec des applications probables dans le contexte de l’obésité humaine, du diabète de type 2 et de leurs perspectives de traitement potentielles.

Publications

Hypothalamic integration of portal glucose signals and control of food intake and insuli sensitivity. Diabetes and metabolism 2010; 36, 257-262 Mithieux G, et al, Portal sensing of intestinal gluconeogenesis is a mechanistic link in the diminution of food intake induced by diet protein. Cell Metab.2 :321-329, 2005.