Patricia Serradas

Présentation, objectifs et résultats attendus

Présentation

L’intérêt pour le rôle de l’intestin dans l’émergence des maladies métaboliques est relativement récent. Il est connu que les sujets avec des pathologies métaboliques comme l’obésité et le diabète de type 2 (DT2) présentent un déséquilibre plasmatique des entérohormones corrigé par la chirurgie bariatrique. La capacité de renouvellement constant de l’intestin intervient tout au long de la vie grâce aux cellules souches et à la programmation de la différenciation des différents types des cellules épithéliales intestinales en réponse à de multiples facteurs. Cela permet une homéostasie tissulaire et une adaptation à l’environnement, et en particulier à l’environnement nutritionnel. Des régimes riches en sucres modifient l’homéostasie intestinale et nous avons montré que le DT2 chez des sujets obèses altère le lignage des cellules entéroendocrines (CEEs) et leur capacité à transduire le signal du gout sucré.

Objectifs

L’objectif de ce projet est de comprendre par quels mécanismes l’obésité impacte la réponse aux glucides des cellules épithéliales intestinales et en particulier des CEEs chez l’Homme. Nous utiliserons un modèle d’organoïdes intestinaux reconstituant ex vivo un épithélium simplifié à partir de fragments de jéjunums obtenus au moment de la chirurgie bariatrique (bypass gastrique) de patients obèses. Nous déterminerons si le défaut de sécrétion de GLP-1 en réponse aux glucides, classiquement décrit chez les sujets obèses et obèses diabétiques après un repas, est dû à une modification de la détection intestinales des sucres, du lignage des cellules GLP-1, et/ou de la biosynthèse de cette hormone.

Résultats attendus et perspectives

Le caractère innovant de ce projet réside dans l’utilisation pour la première fois d’organoïdes humains générés à partir de jéjunum provenant de sujets obèses ayant des phénotypes métaboliques différents, de sévérité graduelle. L’avantage des organoïdes intestinaux est de reconstituer ex vivo, un épithélium intestinal simplifié humain, possédant l’ensemble des types cellulaires différenciés. Les organoïdes reproduisent le fonctionnement de l’intestin humain in vivo et constituent ainsi des outils intéressants pour étudier l’impact de l’environnement nutritionnel et notamment l’effet direct de glucides. Ainsi, ce projet permet d’évaluer l’impact des maladies métaboliques sur l’homéostasie de ce segment intestinal qui est un des sites majeurs de l’absorption des nutriments. Ce projet translationnel dans le domaine de la nutrition humaine en relation avec les glucides ouvre des perspectives thérapeutiques pour le traitement de l’obésité.